АРИФАМ (ARIFAM)

Servier     C08G A02

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

АРИФАМ 1,5 МГ/5 МГ

табл. с модиф. высвоб. 1,5 мг + 5 мг блистер, № 30, № 90

№ UA/13799/01/01 от 09.09.2014 до 09.09.2019

АРИФАМ 1,5 МГ/10 МГ

табл. с модиф. высвоб. 1,5 мг + 10 мг блистер, № 30, № 90

№ UA/13798/01/01 от 09.09.2014 до 09.09.2019

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Индапамид — это производное сульфонамидов с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам, действует путем ингибирования реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, калия и магния, повышая таким образом мочеотделение и обеспечивая антигипертензивное действие. 
Амлодипин — ингибитор поступления ионов кальция группы дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист кальция), препятствующий трансмембранному поступлению ионов кальция в гладкие мышцы миокарда и сосудов. 
Механизм антигипертензивного действия амлодипина заключается в его способности расслаблять гладкие мышцы сосудов. 
Фармакодинамические эффекты. Клинические исследования II и III фазы продемонстрировали, что при применении индапамида в монотерапии антигипертензивный эффект длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, снижением резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. 
При превышении определенной дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество побочных явлений возрастает. В случае отсутствия эффекта от лечения повышать дозу не следует. 
Также в ходе кратко-, средне- и долгосрочных исследований с участием пациентов с АГ продемонстрировано, что индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных сахарным диабетом с АГ.

У пациентов с АГ прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически достоверное снижение АД на протяжении 24 ч в положении лежа и стоя. Из-за медленного начала действия амлодипина его применение не приводит к острой гипотензии. 
Прием амлодипина не был связан с возникновением каких-либо метаболических побочных реакций или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять у пациентов с БА, подагрой и сахарным диабетом. 
Фармакокинетика. Одновременный прием индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с их отдельным применением. 
Индапамид. Равномерное пролонгированное высвобождение индапамида обеспечивается благодаря матриксной системе, в которой распределено действующее вещество. 
Абсорбция. Индапамид, который высвобождается из таблетки, быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько повышает скорость всасывания, но не влияет на количество абсорбированного действующего вещества. 
C_max в плазме крови достигается примерно через 12 ч после перорального приема однократной дозы, повторное применение уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови между двумя приемами препарата. Существует интраиндивидуальная вариабельность. 
Распределение. Связывание индапамида с белками плазмы крови — 79%. T_½состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30ляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Уровень стабильной концентрации достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к кумуляции. 
Выведение. Выводится главным образом с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов. 
Пациенты группы высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются. 
Амлодипин. Высвобождение амлодипина происходит немедленно. 
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, C_max в крови достигается через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30ляет 64–80%. Объем распределения состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30ляет около 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. 
Биотрансформация/выведение. T_½ амлодипина из плазмы крови состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30ляет около 35–50 ч, что соответствует однократной дозе. Амлодипин экстенсивно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов. С мочой выводится 60% введенной дозы, 10% из которых состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30ляет амлодипин в неизмененном виде. 
Применение пациентам с нарушением функции печени. Количество клинических данных относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению T_½ и показателя AUC примерно на 40–60%. 
Применение у пациентов пожилого возраста. Время достижения C_maxамлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и у молодых пациентов является одинаковым. У больных пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_½. У лиц с застойной сердечной недостаточностью увеличение AUC и T_½ было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение АГ у пациентов, которым необходимо лечение индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированных комбинациях.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения. 
1 таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку глотают целиком, не разжевывая, запивая водой. Максимальная суточная доза — 1 таблетка (1,5 мг/10 мг). 
Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для инициации терапии. 
При необходимости изменения дозы следует провести индивидуальное титрование каждого из компонентов комбинации.
Особые группы пациентов 
Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции рекомендуемой дозы не требуется. 
Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). У пациентов пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек. 
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При тяжелых нарушениях функции печени лечение препаратом противопоказано. 
Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации относительно дозирования амлодипина не установлены, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью и начинать лечение с низкой дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к действующим веществам, другим препаратам сульфонилмочевины, производным дигидропиридина или каким-либо вспомогательных веществам;
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

чаще всего при применении отдельно индапамида и амлодипина сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы крови, боль в абдоминальной области, тошнота, отек лодыжки, отек (оэдема) и усталость. 
Во время лечения индапамидом и амлодипином сообщалось о побочных реакциях с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, ≤ 1/100); редко (≥1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

*Может привести к дегидратации и возникновению ортостатической гипотензии; сопутствующая потеря ионов хлора может вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз (частота и выраженность этого явления низкие). 
**В основном вследствие холестаза. 
При применении амлодипина сообщалось о единичных случаях возникновения экстрапирамидного синдрома. 
Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства очень важен. Он позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидоподобных диуретиков может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии, особенно в случае дисбаланса электролитов. В таком случае применение Арифама следует немедленно прекратить из-за наличия индапамида в его состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30е. 
Фотосенсибилизация. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях возникновения реакций фотосенсибилизации (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении реакции фотосенсибилизации во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если же есть необходимость в восстановлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета. 
Меры предосторожности при применении 
Гипертонический криз. Целевые исследования по безопасности и эффективности амлодипина в состоянии гипертонического криза не проводили. 
Баланс воды и электролитов

• Уровень натрия в плазме крови. Перед началом лечения и затем через регулярные интервалы следует определять уровень натрия в плазме крови. Любой диуретик может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Снижение уровня натрия в плазме крови вначале может быть бессимптомным, поэтому необходим мониторинг. У пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени мониторинг следует проводить чаще (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ПЕРЕДОЗИРОВКА).
• Уровень калия в плазме крови. Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Следует предотвращать возникновение гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у больных с высоким риском, таких как лица пожилого возраста, пациенты, которые недостаточно питаются и/или принимают много препаратов, больные циррозом печени, который сопровождается отеками и асцитом, пациенты с ИБС и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения аритмий.

Больные с удлиненным интервалом Q–T врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. У таких пациентов гипокалиемия и брадикардия могут обусловливать развитие аритмий тяжелой степени, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт, которая может быть летальной. 
Во всех вышеупомянутых случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует выполнить в течение 1-й недели лечения. При выявлении гипокалиемии следует корректировать уровень калия в плазме крови.

• Уровень кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Возникновение гиперкальциемии может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях следует прекратить лечение и обследовать функцию паращитовидных желез.

Уровень глюкозы в крови. Из-за наличия индапамида в состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30е препарата контроль уровня глюкозы в крови является важным для больных сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии. 
Сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью Арифам следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III и IV класс по NYHA) частота случаев возникновения отека легких была выше при применении амлодипина, чем плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью назначать антагонисты кальция, в том числе амлодипин, следует с осторожностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти. 
Функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек не нарушена или нарушения незначительны (уровень креатинина в плазме крови <25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови корректируется с учетом возраста, массы тела и пола. 
Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, ассоциируется со снижением гломерулярной фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность. 
У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не подвергается диализу. 
Исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией почек не проводили. Для лиц с нарушением функции почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с дозировкой каждого компонента при применении в монотерапии. 
Уровень мочевой кислоты в крови. Ввиду наличия индапамида в состав Арифам табл. по 1.5мг/10мг №30е препарата у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры. 
Функция печени. У пациентов с нарушением функции печени отмечают удлинение T_½ амлодипина и AUC; рекомендации относительно режима дозирования отсутствуют. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самой низкой дозы. Препарат следует применять с осторожностью в начале лечения и при повышении дозы. 
Целевые исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией печени не проводили. Из-за свойств индапамида и амлодипина Арифам противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени препарат следует применять с осторожностью. 
Пациенты пожилого возраста. У лиц пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). 
Вспомогательные вещества. Арифам не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы и галактозы. 
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Арифам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами:

• индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами может ухудшиться;
• амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникли такие побочные реакции, как головокружение, головная боль, усталость или тошнота, их реакция может быть снижена. Рекомендовано соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью. Учитывая влияние компонентов комбинированного препарата Арифам на течение беременности и кормления грудью:

• применение препарата в период беременности не рекомендуется;
• препарат противопоказан в период кормления грудью.

Беременность 
Предостережения, связанные с индапамидом. Данные по применению индапамида у беременных отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика в III триместр беременности может быть снижение ОЦК беременной и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, в редких случаях у новорожденного отмечали гипогликемию и тромбоцитопению. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического влияния на репродуктивность.
Предостережения, связанные с амлодипином. Исследования по безопасности применения амлодипина у беременных не проводили. В исследованиях на животных при применении высоких доз выявлено токсическое воздействие на репродуктивность. 
Кормление грудью 
Предостережения, связанные с индапамидом. Количество данных по проникновению индапамида/метаболитов в грудное молоко является недостаточным. Он относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью сопровождалось уменьшением и подавлением лактации. Также могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонилмочевины и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключить нельзя.
Предостережения, связанные с амлодипином. Данных о проникновении амлодипина в грудное молоко нет.
Фертильность 
Предостережения, связанные с индапамидом. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок крыс. Влияния на фертильность человека не ожидается. 
Предостережения, связанные с амлодипином. У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных относительно потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на животных выявлены побочные реакции на фертильность самцов. 
Дети. Безопасность и эффективность препарата Арифам для детей не изучали. Данные отсутствуют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

взаимодействия, связанные с индапамидом 
Нерекомендуемые комбинации 
Комбинация с литием. Возможно повышение концентрации лития в плазме крови с возникновением симптомов передозировки, подобных симптомам бессолевой диеты (уменьшается выведение лития с мочой). Однако если применение диуретиков действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови и корректировать дозу диуретика. 
Комбинации, требующие осторожности при применении 
Комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт:

• антиаритмические препараты класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты:
• фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);
• бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);
• бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие лекарственные средства: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин в/в.

Повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт (гипокалиемия является фактором риска). 
Перед назначением такой комбинации проверяют наличие гипокалиемии и при необходимости корректируют уровень калия. Следует контролировать клиническое состояние пациента, уровень электролитов в плазме крови и проводить ЭКГ-мониторинг. 
При наличии гипокалиемии следует применять препараты, которые не вызывают пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. 
Комбинации с НПВП (системного применения), в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах (≥3 г/сут). При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта индапамида. 
У обезвоженных пациентов повышается риск возникновения ОПН (снижение гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения следует восстановить водный баланс и проверить функцию почек. 
Комбинации с ингибиторами АПФ. При наличии дефицита натрия лечение ингибиторами АПФ может вызвать внезапную артериальную гипотензию и/или ОПН (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии). 
Для пациентов с АГ, у которых предшествующая терапия диуретиком привела к дефициту натрия, необходимо:

• за 3 сут до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить применение диуретиков и затем, при необходимости, возобновить их прием;
• или начинать применение ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с постепенным ее повышением.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует начинать применение ингибитора АПФ с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы сопутствующего диуретика, который выводит калий. 
Во всех случаях необходимо проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибиторами АПФ. 
Комбинации с другими соединениями, которые могут повлечь возникновение гипокалиемии: амфотерицином B в/в, ГКС и минералокортикоидами (системного применения), тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими перистальтику. Повышается риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект). 
Следует контролировать уровень калия в плазме крови и корректировать его при необходимости. Это особенно необходимо помнить при одновременном лечении с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.
Комбинации с сердечными гликозидами. Наличие гипокалиемии усиливает токсичность сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль и, при необходимости, корректировать терапию. 
Комбинация баклофеном. Повышается антигипертензивный эффект. В начале лечения следует восстановить водный баланс пациента и контролировать функцию почек. 
Комбинация с аллопуринолом. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Комбинации, требующие внимания 
Комбинации с калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или больных сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и, при необходимости, пересмотреть терапию. 
Комбинация с метформином. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, ввиду возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин. 
Комбинации с йодоконтрастными средствами. При наличии дегидратации, вызванной применением диуретиков, повышается риск развития ОПН, особенно при приеме высоких доз йодоконтрастных средств. 
Следует восстановить водный баланс до применения йодоконтрастных средств. 
Комбинации с имипраминоподобными антидепрессантами, нейролептиками. Повышается антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). 
Комбинации с солями кальция. Возможно возникновение гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой. 
Комбинации с циклоспорином, такролимусом. Возможно повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия. 
Комбинации с ГКС, тетракозактидом (системного действия). Вероятное снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды и ионов натрия под влиянием ГКС). 
Взаимодействия, связанные с амлодипином 
Дантролен (инфузия). В исследованиях на животных после применения верапамила и дантролена в/в отмечали фибрилляцию желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. При склонности пациента к возникновению злокачественной гипертермии и при ее лечении рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, из-за риска возникновения гиперкалиемии. 
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может повышаться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта. 
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может быть необходимо проведение клинического мониторинга и коррекции дозы. 
Индукторы CYP 3A4. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение амлодипина и индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует применять с осторожностью. 
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивные эффекты амлодипина потенцируют гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами (аддитивный эффект). 
Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина. 
Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77% повышению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

информации о передозировке препаратом Арифан у человека нет. 
Передозировка при применении индапамида 
Симптомы. При применении индапамида в дозах до 40 мг, что в 27 раз превышает терапевтическую дозу, токсического воздействия не выявлено. Симптомы острого отравления по большей части проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии). 
Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара. 
Передозировка при применении амлодипина. Данные относительно сознательной передозировки у человека ограничены. 
Симптомы. На основании имеющихся данных можно предположить, что прием очень высоких доз может ассоциироваться с избыточной периферической вазодилатацией и вероятным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом. 
Лечение. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, поднятия нижних конечностей, а также контроля ОЦК и мочеиспускания. 
Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний к применению. Введение кальция глюконата, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов. 
В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего. 
Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 30 °C.