Таксомеда (Паклитаксел)

PACLITAXELUM     L01C D01

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 30 мг фл. 5 мл, № 1

конц. д/п инф. р-ра 100 мг фл. 16,7 мл, № 1

конц. д/п инф. р-ра 300 мг фл. 50 мл, № 1

№ UA/7777/01/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Паклитаксел-Тева является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует синтез микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важных для функционирования клетки. Кроме того, Паклитаксел-Тева индуцирует образование аномальных структур или связь микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных звездчатых структур из микротрубочек во время митоза. 
Фармакокинетика. После в/в введения отмечают двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. 
Фармакокинетику паклитаксела изучали после введения препарата в дозах 135 и 175 мг/м² поверхности тела на протяжении 3 и 24 ч. Средняя продолжительность Т_½ во время заключительной фазы состав Таксомеда (Паклитаксел) конц. для р-ра д/инф. (300мг) фл.ляла 3,0–52,7 ч, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м². Колебание уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии было минимальным. Кумуляции паклитаксела при многоразовых курсах терапии не зафиксировано. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3–12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится в основном с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела происходит при участии изоферментов цитохрома P450.

ПОКАЗАНИЯ:

• Рак яичника

Паклитаксел применяют как препарат первой линии для лечения рака яичника, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичника или при остаточных опухолях размером >1 см после лапаротомии. 
Паклитаксел применяют как препарат второй линии для лечения метастазирующего рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

• Рак молочной железы

В качестве адъювантной терапии Паклитаксел-Тева применяют у пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Адъювантное лечение паклитакселом расценивается как альтернатива расширенному лечению антрациклинами или циклофосфамидами.
Паклитаксел показан для начальной терапии местно-прогрессирующего или метастазирующего рака молочной железы в комбинации с антрациклином, или с трастузумабом, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. 
В качестве монотерапии паклитаксел применяют для лечения метастазирующего рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

• Прогрессирующий немелкоклеточный рак легкого

Паклитаксел-Тева в комбинации с цисплатином применяют для лечения немелкоклеточного рака легкого в случае невозможности применения хирургических методов и/или лучевой терапии.

• Саркома Капоши у больных СПИДом

Паклитаксел-Тева показан для лечения пациентов с прогрессирующей саркомой Капоши у больных СПИДом после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед терапией паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H₂-рецепторов, например, по такой схеме:

*8–20 мг для пациентов с саркомой Капоши; **или эквивалентный антигистаминный препарат, хлорфенирамин.
Рак яичника 
Как препарат первой линии. Рекомендуют комбинированную схему лечения.
Согласно продолжительности инфузии рекомендуют 2 дозы Паклитаксела-Тева: в дозе 175 мг/м² вводят путем в/в вливания продолжительностью 3 ч, затем — цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения — 3 нед. Или: Паклитаксел-Тева в дозе 135 мг/м² вводят в виде 24-часовой в/в инфузии, затем — цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения — 3 нед.
Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу Паклитаксела-Тева 175 мг/м² вводят путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Интервал между курсами — 3 нед.
Рак молочной железы 
Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы 
Рекомендуемую дозу Паклитаксела-Тева 175 мг/м² вводят путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Проводят 4 курса лечения, интервал между курсами — 3 нед. Проводится после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.
Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) Паклитаксел-Тева вводят через 24 ч после доксорубицина. Рекомендуемую дозу Паклитаксела-Тева 220 мг/м² вводят путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Интервал между курсами — 3 нед.
При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела — 175 мг/м² вводится путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Интервал между курсами — 3 нед. Введение паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после следующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась. 
Как препарат второй линии. Рекомендуемая доза Паклитаксела-Тева — 175 мг/м² вводится путем в/в вливания продолжительностью 3 ч. Интервал между курсами — 3 нед.
Лечение прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого 
Рекомендуемая доза паклитаксела — 175 мг/м², вводится путем в/в инфузии продолжительностью 3 ч, затем — цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервал между курсами — 3 нед.
Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом 
Рекомендуемая доза Паклитаксела-Тева — 100 мг/м² вводится путем в/в инфузии продолжительностью 3 ч через каждые 2 нед. 
Последующие дозы паклитаксела должны корригироваться согласно индивидуальной переносимости. 
Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до ≥1500/мм³, а тромбоцитов — до ≥100 000/мм³. При тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <500/мм³ на протяжении 7 дней и дольше) или тяжелой периферической нейропатии последующие дозы следует снижать на 20% (для пациентов с саркомой Капоши — на 25%).
Инструкции 
При работе с Паклитакселом-Тева, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением р-ра для инфузии должен заниматься подготовленный персонал, в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания р-ра паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, а при попадании на пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и гиперемия кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании р-ра паклитаксела возможно возникновение одышки, боли в груди, жжения в горле и тошноты. 
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, должны уничтожаться согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества. 
Приготовление р-ра для в/в инфузии 
Перед применением концентрат для приготовления р-ра для инфузии Паклитаксел-Тева необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% р-ром хлорида натрия, 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы в 0,9% р-ре хлорида натрия или р-ром Рингера в 5% р-ре глюкозы до концентрации 0,3–1,2 мг/мл.
Готовый р-р для инфузии может быть мутными, что обусловлено состав Таксомеда (Паклитаксел) конц. для р-ра д/инф. (300мг) фл.ом основы-носителя. Это помутнение не устраняется при фильтрации. Р-р паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤0,22 мкм. При введении через такую систему значимых потерь активности действующего вещества не отмечено. Чтобы минимизировать ощелачивание диэтилгексилфталата с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из поливинилхлорида (ПВХ), разведенный р-р для инфузии следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолэфина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного ощелачивания диэтилгексилфталата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к макроголглицерола рицинолеату);
• период беременности и кормления грудью;
• нейтропения (исходное количество нейтрофилов <1500/мм³);
• сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши, тяжелые нарушения функции почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются. 
Наиболее частым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга, проявляющегося тромбоцитопенией, анемией — частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина. Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является более тяжелой при применении 175 мг/м² паклитаксела путем в/в 3-часовой инфузии, чем при вливании 135 мг/м² на протяжении 24 ч, когда паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными фатальными последствиями (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Местные реакции — в местах инъекций могут наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.
Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Побочное действие паклитаксела на ЖКТ было слабой или умеренной. Отмечались тошнота, рвота, диаеря, мукозиты, редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.
Значительное повышение (≥5 раз по сравнению с нормой) уровней АсАТ, ЩФ и билирубина выявляли соответственно у 5, 4 и <1% пациентов. Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, принимавших паклитаксел.
Со стороны костно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение паклитакселом должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть подготовлено соответствующее реанимационное оборудование. 
Перед введением паклитаксела необходимо проведение премедикации кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H₂-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить перед цисплатином. 
Тяжелые реакции гиперчувствительности. После соответствующей премедикации наблюдаются тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотонией и требуют необходимого лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница, наблюдаются менее чем 1% пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует. 
Угнетение функции костного мозга. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. При лечении паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата разрешаются только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥1,500/мм³, а тромбоцитов — ≥100,000/мм³.
Тяжелые нарушения проводимости сердца. Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях Паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех остальных случаях у пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первые часы введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. 
Периферическая нейропатия. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши — на 25%). 
Тяжелые нарушения функции печени. Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III–IV степени. Поскольку Паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты. Паклитаксел содержит макроголглицерола рицинолеат, который может вызвать тяжелые аллергические реакции. 
Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.
Тяжелый мукозит. У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.
Интерстициальный пневмонит. Наблюдаются у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии.
Период беременности и кормления грудью. Паклитаксел нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача о наступлении беременности. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Не применяют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуют вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. При введении паклитаксела после цисплатина отмечают более тяжелую миелосупрессию, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. 
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP 2C8 и CYP 3A4 цитохрома P450. Клинические исследования продемонстрировали, что основной метаболической трансформацией у человека является CYP 2C8-опосредованное преобразование паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, за исключением CYP 2C8, не ожидают. При одновременном применении кетоконазола, мощного ингибитора CYP 3A4, не замедляется выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Однако поскольку сведений относительно взаимодействия паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP 3A4 недостаточно, при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность. 
Несовместимость. Полиоксильное касторовое масло, входящее в состав Таксомеда (Паклитаксел) конц. для р-ра д/инф. (300мг) фл. препарата может выщелачиваться диэтилгексилфталатом из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, не содержит поливинилхлорида.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. 
Терапия симптоматическая. Специфического антидота нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 15–25 °C в сухом, защищенном от света месте. После вскрытия флакона концентрат для приготовления р-ра для инфузии сохраняет стабильность на протяжении 28 сут при хранении при комнатной температуре (25 °C). 
После разведения 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы р-р для инфузии физически и химически стабилен на протяжении 27 ч при хранении при температуре 25 °C. Р-р не следует охлаждать, поскольку может образоваться осадок