Безпонза

Склад

діюча речовина: inotuzumab;

1 флакон містить 0,9 мг інотузумабу озогаміцину;

допоміжні речовини: сахароза, полісорбат 80, натрію хлорид, трометамін.

Лікарська форма

Порошок ліофілізований для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса або порйшок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код ATX: L01XC26.

Фармакологічні властивості

Інотузумаб озогаміцин являє собою кон'югат антитіла до антигену CD22 з лікарським засобом (ADC), що складається із 3 компонентів: 1) антитіло до антигену CD22 людини, рекомбінантний гуманізований імуноглобулін класу G підтипу 4 (IgG4), каппа-антитіло інотузумаб; 2) N-ацетил-гамма-каліхеаміцин, що індукує дволанцюгові розриви ДНК; 3) лінкер, що розщеплюється кислотою, яка складається з продукту конденсації 4-(4'-ацетилфенокси)-бутанової кислоти (AcBut) і 3-метил;-3-меркаптобутангідразиду (відомого як диметилгідразид), який ковалентно приєднує N-ацетил-гамма-каліхеаміцин до інотузумабу. Молекулярна маса інотузумабу озогаміцину становить приблизно 160 кДа. Кількість кон'югованих молекул каліхеаміцину на молекулу інотузумабу варіюється від 2 до 8 із середнім вмістом 6 молекул. Інотузумаб озогаміцин виробляється шляхом хімічної кон'югації антитіла та компонентів невеликих молекул. Антитіло виробляється клітинами ссавців (яєчники китайського хом'яка), а напівсинтетична похідна каліхеаміцину виробляється шляхом мікробної ферментації з подальшою синтетичною модифікацією.

Механізм дії

Інотузумаб озогаміцин являє собою кон'югат антитіла до антигену CD22 з лікарським засобом (ADC). Інотузумаб розпізнає антиген CD22 людини. Невелика молекула N-ацетил-гамма-каліхеаміцин - цитотоксичний засіб, ковалентно зв'язаний з антитілом за допомогою лінкера. Результати доклінічних досліджень вказують на те, що протипухлинна активність інотузумабу озогаміцину обумовлена зв'язуванням ADC з пухлинними клітинами, що експресують антиген CD22, з подальшою інтерналізацією комплексу ADC-CD22, а також внутрішньоклітинним вивільненням N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду через гідролітичне розщеплення лінкера. Активація N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду спричиняє індукцію дволанцюгових розривів ДНК з подальшою індукцією зупинки клітинного циклу та апоптичної загибелі клітин.

Фармакодинаміка.

Під час періоду лікування фармакодинамічна відповідь на препарат Беспонза характеризувалася виснаженням популяції CD22-позитивних лейкозних бластів.

Кардіоелектрофізіологія

У рандомізованому клінічному дослідженні за участю пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ), подовження інтервалу QTcF > 60 мсек від вихідного рівня було зареєстроване в 4/162 пацієнтів (3%) у групі препарату Беспонза та в 3/124 пацієнтів (2 %) у групі хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника. Випадків подовження інтервалу QTcF > 500 мсек серед пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, зареєстровано не було, у групі хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника, був зареєстрований один такий випадок (1/124 пацієнтів (1 %]). Аналіз центральної тенденції зміни інтервалу QTcF від вихідного рівня показав, що найвищий середній показник (верхня межа двостороннього 90%-вого ДІ) для QTcF становив 15,3 (21,1) мсек. Цей показник був зареєстрований у групі препарату Беспонза на першій годині дня 1 циклу 4 (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження

Рецидивуючий або рефрактерний ГЛЛ

Дослідження у дорослих пацієнтів INO-VATE ALL

Безпеку та ефективність препарату Беспонза оцінювали в рандомізованому (1 : 1) відкритому міжнародному багатоцентровому дослідженні INO-VATE ALL (NCT01564784) за участю пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ. Пацієнтів стратифікували при рандомізації за тривалістю першої ремісії (< 12 місяців або ≥12 місяців), терапією «порятунку» (терапія «порятунку» 1 або 2), а також за віком пацієнта на момент рандомізації (< 55 або ≥55 років). Пацієнти вважалися такими, які відповідають критеріям для участі в дослідження, коли вік становив >18 років, а також був наявний позитивний або негативний за філадельфійською хромосомою рецидивуючий або рефрактерний В-клітинний ГЛЛ із клітин-попередників. Усі пацієнти повинні були мати рівень бластів кісткового мозку > 5% та отримати 1 або 2 попередні схеми індукційної хіміотерапії з приводу ГЛЛ. У пацієнтів із позитивним за філадельфійською хромосомою рецидивуючим або рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників повинна була бути проведена принаймні одна стандартна хіміотерапія та терапія одним інгібітором тирозинкінази без відповіді. У таблиці 2 наведено схему введення препарату, що використовували для лікування пацієнтів.

Серед усіх 326 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання препарату Беспонза (N = 164) або хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника (N = 162), 215 пацієнтів (66%) отримали 1 попередню схему лікування ГЛЛ, а 108 пацієнтів (33%) отримали 2 попередні схеми лікування ГЛЛ. Медіанний вік становив 47 років (діапазон: 18-79 років), у 276 пацієнтів (85 %) був негативний за філадельфійською хромосомою ГЛЛ, у 206 пацієнтів (63 %) тривалість першої ремісії становила < 12 місяців і 55 пацієнтів (17 %) перенесли ТГСК до початку отримання препарату Беспонза або хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника. Пацієнтів розподіляли на дві групи так, щоб обидві групи були збалансовані за характеристиками вихідного рівня та статусом захворювання.

Усі пацієнти, які підлягали оцінці, мали В-клітинний ГЛЛ із клітин-попередників з експресією CD22, водночас в > 90 % пацієнтів, які підлягали оцінці, було виявлено > 70 % CD22- позитивних лейкозних бластів до початку лікування, що визначалося в центральній лабораторії за допомогою проточної цитометрії.

Ефективність препарату Беспонза визначали з огляду на показник повної ремісії (ПР), тривалість ПР, а також частку ПР із негативним показником мінімальної резидуальної хвороби (МРХ) (< 1 х 10^-4 клітин кісткового мозку з ядрами за допомогою проточної цитометрії) у перших 218 рандомізованих пацієнтів. Показники ПР, тривалості ремісії (ТР) і МРХ у перших 218 рандомізованих пацієнтів відповідали цим показникам у інших 326 рандомізованих пацієнтів.

Серед перших 218 рандомізованих пацієнтів у групі препарату Беспонза ПР/ПРн у циклах 1 та 2 досягли 64/88 (73 %) і 21/88 (24 %) пацієнтів із відповіддю згідно з ЕАС, відповідно, у групі хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника, ПР/ПРн у циклах 1 та 2 досягли 29/32 (91 %) і 1/32 (3 %) пацієнтів із відповіддю згідно з ЕАС.

У таблиці 1 наведено результати щодо ефективності, отримані в цьому дослідженні.

Таблиця 1. Результати щодо ефективності, що були зареєстровані в пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників,, які отримували препарат Беспонза або хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника (FLAG, МХN/ Ara-C або НIDАС)

ПР^а ПР^б ПР/ПРн ^а,б Беспонза

(N=109)

HIDАС, FLAG або

MXN/Ara-C

(N = 109)

Беспонза

(N=109)

HIDАС, FLAG або MXN/Ara-C

(N=109)

Беспонза

(N=109)

HIDАС, FLAG або MXN/Ara-C

(N=109)

Пацієнти з відповіддю (ПР/ПРн)

n (%) [95%-вий ДІ) 39 (35,8)

[26,8-45,5]

19 (17,4)

[10,8-25,9]

49 (45,0)

[35,4-54,8]

13 (11,9)

[6,5-19,5]

88 (80,7)

[72,1-87,7]

32 (29,4)

[21,0-38,8]

р-значення^в

<0,0001 ТР^Г N 39 18 45 14 84 32 Медіана, міс.

[95%-вий ДІ]

8,0

[4,9-10,4]

4,9

[2,9-7.2]

4,6

[3,7-5,7]

2 9

[0,6-5,7]

5,4

[4,2-8,0]

3,5

[2,9-6,6]

Негативний показник МРЗ^Д n 35 6 34 3 69 9 Частота^е (%) [95%-вий ДІ] 35/39 (89,7)

[75,8-97,1]

6/19 (31,6)

[12,6-56,6]

34/49 (69,4)

[54,6-81,7]

3/13 (23,1)

[5,0-53,8]

69/88 (78,4)

[68,4-86,5]

9/32 (28,1)

[13,7-46,7]

Скорочення: ДІ - довірчий інтервал; ПР - повна ремісія; ПРн - повна ремісія з неповним гематологічним відновленням; ТР- тривалість ремісії; ЕАС- Комітет з експертної оцінки кінцевих точок; FLAG - флударабін + цитарабін + гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор; НIDAС - цитарабін у високих дозах; ВР - відношення ризиків; МРХ - вимірюване залишкове захворювання; MXN/AraC - мітоксантрон + цитарабін; N/n - кількість пацієнтів; ЗВ - загальна виживаність; ВБП - виживаність без прогресування.

^а ПР за оцінкою ЕАС визначається як кількість бластів у кістковому мозку < 5 % та відсутність лейкозних бластів у периферичній крові, повне відновлення показників периферичної крові (тромбоцити > 100 * 10⁹/л і АКН > 1 * 10⁹/л) і зникнення екстрамедулярного захворювання.

^б ПРн за оцінкою ЕАС визначається як кількість бластів у кістковому мозку < 5 % та відсутність лейкозних бластів у периферичній крові, відновлення показників периферичної крові (тромбоцити < 100 * 10⁹/л та (або) АКН < 1 * 10⁹/л) і зникнення екстрамедулярного захворювання.

^в Одностороннє p-значення, розраховане за критерієм хі-квадрату.

^г ТР, визначена в більш пізній момент завершення збору даних, ніж ПР/ПРн, визначали для пацієнтів, які досягай ПР/ПРн за оцінкою дослідника, як час з моменту реєстрації першої відповіді ПР3 або ПРг6 за оцінкою дослідника до моменту явища ВБП або дати цензурування, якщо жодних явищ ВБП не було зареєстровано.

^д Негативний показник МРХ визначали за допомогою проточної цитометрії, якщо кількість лейкозних клітин становила <1 * 10^-4 (< 0,01 %) від клітин кісткового мозку з ядрами.

^е Частота визначалася як кількість пацієнтів, які досягли негативного показника МРХ, поділена на кількість пацієнтів, які досягай показника ПР/ПРн за оцінкою ЕАС.

Серед перших 218 рандомізованих пацієнтів за оцінкою ЕАС у групі препарату Беспонза 32/109 пацієнтів (29 %) досягай повної ремісії з неповним гематологічним відновленням(ПРн; що визначалася як рівень бластів у кістковому мозку < 5 %, АКН > 0,5 * 10⁹/л і кількість тромбоцитів > 50 * 10⁹/л, але не відповідала критеріям повного відновлення за всіма показниками периферичної крові) проти 6/109 пацієнтів (6 %) у групі хіміот ерапії, обраної на розсуд дослідника, та в групі препарату Беспонза 71/109 пацієнтів (65 %) досягай ПР/ПРн проти 25/109 пацієнтів (23 %) у групі хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника. У цілому ТГСК після лікування проводилася в 79/164 пацієнтів (48 %) у групі препарату Беспонза та в 35/162 пацієнтів (22 %) у групі хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника.

У цілому ТГСК після лікування проводилася в 79/164 пацієнтів (48 %) у групі препарату Беспонза та в 35/162 пацієнтів (22 %) у групі хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника.

W1203581 (ІТСС-059)-педіатричні пацієнти

Беспонзу оцінювали у відкритому багатоцентровому дослідженні в групі із 53 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 18 років з рецидивуючим або рефрактерним СD22-позитивним В-­клітинним ГЛЛ.

У 53 пацієнтів було два рівні дозування: початкова доза 1,4 мг/м²/цикл (що приблизно в 0,78 рази перевищує рекомендовану початкову дозу) у 12 пацієнтів та 1,8 мг/м²/цикл у 41 пацієнта (премедикація включала метилпреднізолон 1 мг/кг - максимум 50 мг, жарознижуючий та антигістамінний препарати). У таблиці 2 показаний режим дозування, який використовувався для лікування пацієнтів. Пацієнти отримали в середньому 2 цикли терапії (діапазон: від 1 до 4 циклів).

Середній вік становив 9 років (діапазон: від 1 до 17 років), а 55% пацієнтів мали другий або більше рецидивів В-клітинного ГЛЛ із клітин-попередників.

Ефективність була встановлена на основі показника ПР [ПР визначалася як <5% бластів у кістковому мозку та відсутність лейкемічних бластів периферичної крові, повне відновлення показників периферичної крові (тромбоцити ≥ 100 х 10⁹/л та АКН ≥ 1 х 10⁹/л) та відсутність будь-якого екстрамедулярного захворювання], тривалість ПР та частка пацієнтів із ПР та негативною МРХ (МРХ визначали за лейкемічними клітинами, що містили < 1 х 10^-4 (<0,01 %) без'ядерних клітин кісткового мозку за допомогою проточної цитометрії або методом ПЛР]. З усіх пацієнтів, 22/53 (42%, 95% ДІ 28,1-55,9%) пацієнтів досягли ПР, а середня тривалість ПР (СТПР) становила 8,2 місяця (95% ДІ: 2,6-НО (неможливо оцінити)). Показник негативності МЗХ у пацієнтів з ПР становив 21/22 [95,5% (95% ДІ: 77,2-99,9)] на основі проточної цитометрії та 19/22 [86,4% (95% ДІ: 65, 1-97, 1 ) ] на основі RQ-ПЛР (кількісної ПЛР в реальному часі).

Фармакокінетика.

Середнє значення С_mах інотузумабу озогаміцину становило 308 нг/мл. Середнє змодельоване загальне значення AUC на цикл становило 100 000 нг*год/мл. У пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ вплив у рівноважному стані було досягнуто до циклу 4. Після багаторазового введення препарату до циклу 4 відмічено 5,3-кратне накопичення інотузумабу озогаміцину.

Розподіл

N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид приблизно на 97 % зв'язується з білками плазми людини in vitro. У людини загальний обсяг розподілу інотузумабу озогаміцину становив приблизно 12 л.

Виведення

Фармакокінетика інотузумабу озогаміцину була добре описана двокомпартментною моделлю з лінійними та залежними від часу компонентами кліренсу. У 234 пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ кліренс інотузумабу озогаміцину в рівноважному стані становив 0,0333 л/год, а кінцевий період напіввиведення (Т _1/2) становив 12,3 дня. Після багаторазового введення препарату до циклу 4 відмічено 5,3-кратне накопичення інотузумабу озогаміцину.

Метаболізм

In vitro N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид переважно метаболізувався шляхом неферментного розщеплення. У людини сироваткові рівні N-ацетил-гамма-каліхеаміцину диметилгідразиду зазвичай знаходилися нижче межі кількісного визначення.

Особливі групи пацієнтів

Вплив внутрішніх факторів на фармакокінетику інотузумабу озогаміцину оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу (якщо не було інших вимог). Вік (від 18 до 92 років), стать і расова приналежність (азіати та неазіати (європеоїдна раса, негроїдна раса, раса не встановлена)) не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику інотузумабу озогаміцину. Було виявлено, що площа поверхні тіла значним чином впливає на розподіл інотузумабу озогаміцину. Дози препарату Беспонза визначали з огляду на площу поверхні тіла (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Кліренс інотузумабу озогаміцину в пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну (CL_cr; на основі формули Кокрофта - Голта] 60-89 мл/хв; n = 237), порушенням функції нирок помірного ступеня (CL_cr 30-59 мл/хв; n = 122), або порушенням функції нирок тяжкого ступеня (CL_cr 15-29 мл/хв; n = 4) був подібним до показників кліренсу в пацієнтів із нормальною функцією нирок (CL_cr > 90 мл/хв; n = 402). Безпека та ефективність інотузумабу озогаміцину в пацієнтів із термінальною стадію ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі (або ні), не були встановлені.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Кліренс інотузумабу озогаміцину в пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень загального білірубіну < ВМН, а рівень ACT > ВМН, або рівень загального білірубіну >1,0-1,5*ВМН і будь-який показник рівня ACT; n = 150) був подібним до кліренсу в пацієнтів із нормальною функцією печінки (рівень загального білірубіну/АСТ < ВМН; n = 611). Даних щодо пацієнтів із порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня (рівень загального білірубіну > 1,5 ВМН) недостатньо.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Іn vitro

Вплив метаболічних шляхів і комплексів транспортерів на препарат Беспонза

N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид - це субстрат Р-глікопротеїну (P-gp).

Вплив препарату Беспонза на метаболічні шляхи та комплекси транспортерів

У клінічно значущих концентраціях N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид мав низький потенціал зазначених нижче взаємодій:

• Інгібування (ферментів цитохрому Р450 (CYP 450): CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 і CYP3A4/5.
• Індукція ферментів цитохрому CYP450: CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4.
• Інгібування ферментів уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-ГТ): UCH1A1, UGT1A4, UCT1A6, UCT1A9 та UCT2B7.
• Інгібування, транспортерів лікарських засобів. P-gp, білок резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортери органічних аніонів (ОАТ)1 та ОАТЗ, транспортер органічних катіонів (ОСТ)2, транспортні поліпептиди органічних аніонів (ОАТР)ІВІ та ОАТР1ВЗ.

У клінічно значущих концентраціях інотузумаб озогаміцин мав низький потенціал зазначених нижче взаємодій:

• Інгібування ферментів цитохрому CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 і CYP3A4/5.
• Індукція ферментів цитохрому CYP450: CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4.

Імуногенність

Спостере:жувана частота виникнення антитіл до преnарату (ADA) сильно залежить від чутливості та специфічності аналізу. Відмінності в методах аналізу унеможливлюють змістовне порівняння випадків ADA в дослідженнях, описаних нижче, з випадками ADA в інших випробуваннях, включаючи дослідження інотузумабу озогаміцину.

У клінічних дослідженнях препарату Беспонза в пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ імуногенність препарату Беспонза оцінювали за допомогою імуноаналізу на основі електрохемілюмінесценції (ЕХЛ) для тестування ADA. Для пацієнтів, у яких був отриманий позитивний результат щодо ADA, було проведено клітинний аналіз для виявлення нейтралізуючих антитіл (NAb ).

Протягом якнайбільше 6 циклів лікування у клінічних дослідженнях препарату Беспонза в дорослих пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ у 7/236 пацієнтів (3 %) був позитивний результат аналізу щодо ADA. У жодного з пацієнтів не буда позитивного результату тесту на нейтралізуючі антитіла. У пацієнтів, в яких був отриманий позитивний результат аналізу на ADA, наявmсть антитіл жодним чином не вплинула на кліренс після лікування інотузумабом озогаміцином. Через низьку частоту виникнення ADA, вплив цих антитіл на безпеку та ефективність інотузумабу озоrаміцину невідомий.

Протягом максимум 4 циклів періоду лікування в клінічному дослідженні WI203581 (ІТСС-059) препарату Беспонза у педіатричних пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ (n=51) жоден пацієнт не мав позитивного результату на ADA проти інотузумабу озогамцину.

Показання

Препарат Беспонза показаний для лікування дорослих пацієнтів та дітей віком від 1 року із рецидивуючим або рефрактерним СD22-позитивним В-клітинним гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) із клітин-попередників.

Протипоказання

Відсутні.

Особливі заходи безпеки

Беспонза - цитотоксичний препарат. Слід дотримуватися застосовних особливих процедур поводження з препаратом і його утилізації.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Препарати, що подовжують Інтервал QT

При одночасному застосуванні Беспонза та препаратів, що подовжують інтервал QT або спричиняють веретеноподібну шлуночкову пароксизмальну тахікардію, може підвищуватися ризик клінічно значущого подовження інтервалу QTc (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Під час лікування препаратом Беспонза припиніть супутнє лікування або перейдіть на інші препарати, що не подовжують інтервал QT/QTc. Коли не можна уникнути супутнього застосування з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT/QTc, необхідно виконати ЕКГ і визначити рівень електролітів до початку лікування, після початку застосування будь-якого лікарського засобу, що подовжує інтервал QTc, а також періодично повторювати ці обстеження за клінічними показаннями під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості щодо застосування

Гепатотоксичність, зокрема венооклюзивна хвороба (BOX) печінки (також відома як «синдром синусоїдальної обструкції»)

Застосування препарату Беспонза може спричинити гепатотоксичність, включаючи венооклюзивну хворобу (ВОХ) печінки. У дорослих пацієнтів у дослідженні INO-VATE ALL гепатотоксичність, зокрема ВОХ тяжкого ступеня, ВОХ, що становить загрозу для життя та в деяких випадках летальна ВОХ печінки, виникла під час або після лікування або після ТГСК після завершення лікування у 23/164 пацієнтів (14 % ) у групі Беспонза. Випадки ВОХ виникли протягом 56 днів після введення останньої дози препарату або під час подальшого спостереження без проведення ТГСК. Медіанний час від переходу на ТГСК до виникнення ВОХ становив 15 днів (діапазон: 3-57 днів). ВОХ виникла у 18/79 пацієнтів (23 %), які отримували препарат Беспонза, та яким надалі була проведена ТГСК, а також серед усіх 164 пацієнтів, які отримували лікування, ВОХ виникла у 5/164 пацієнтів (3 %) під час лікування препаратом Беспонза або під час подальшого спостереження без проведення ТГСК. Більш високий ризик ВОХ спостерігався в пацієнтів, які пройпши ТГСК після лікування препаратом Беспонза; у пацієнтів, для яких використовувався режим кондиціювання перед ТГСК, що включає застосування 2 алкілювальних препаратів (наприклад, бусульфану в комбінації з іншими алкілювальними препаратами) та останнім перед ТГСК вимірюваним рівнем білірубіну, що дорівнює або перевищує ВМН, спостерігався (значущий рівень кореляції) підвищений ризик ВОХ. Іншими факторами ризику ВОХ у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Беспонза, були такі: наявні або перенесені захворювання печінки, перенесена ТГСК, більш старший вік, подальше застосування терапії «порятунку» та більша кількість циклів лікування. У пацієнтів, у яких у минулому спостерігалася ВОХ або є серйозні захворювання печінки (наприклад, цироз, вузлова регенеративна гіперплазія, активний гепатит), може бути підвищений ризик погіршення перебігу захворювання печінки, зокрема розвитку ВОХ після лікування препаратом Беспонза.

У дослідженні WI203581 (ІТСС-059) ВОХ виникла у 8/53 пацієнтів дитячого віку (15%), які отримували лікування тільки препаратом Беспонза. Серед 26 пацієнтів дитячого віку, яким проводили ТГСК, ВОХ виникла у 5 пацієнтів (19%) (див. розділ «Побічні реакції»).

Потрібен ретельний моніторинг на наявність ознак і симптомів ВОХ, включаючи підвищення рівня загального білірубіну, гепатомегалію (може супроводжуватися болісним синдромом), швидкий набір маси тіла та асцит. У зв'язку з ризиком розвитку ВОХ для пацієнтів, яким планується виконання ТГСК, рекомендована тривалість лікування препаратом Беспонза становить 2 цикли; третій цикл терапії може бути призначений тим пацієнтам, у яких не було досягнуто ПР або ПРн та не досягнуто негативного показника МРЗ після 2-го циклу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів, яким надалі виконуватиметься ТГСК, рекомендується контролювати біохімічні показники функції печінки щонайменше кожного тижня протягом першого місяця після ТГСК, а потім рідше, згідно зі стандартною медичною практикою.

В дослідженні INO-VATE ALL у пацієнтів спостерігалося підвищення рівня біохімічних показників функції печінки. Підвищення рівня ACT, АЛТ і загального білірубіну 3-го/4-го ступеня було зареєстровано в 7/160 (4 %), 7/161 (4 %) і 8/161 (5 %) пацієнтів, відповідно.

У всіх пацієнтів слід здійснювати моніторинг біохімічних показників функції печінки, зокрема ACT, АЛТ, загального білірубіну та лужної фосфатази, до та після введення кожної дози препарату Беспонза. При підвищенні рівня біохімічних показників функції печінки може знадобитися переривання введення, зниження дози або повне припинення лікування препаратом Беспонза (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищений ризик безрецидивної смертності після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

У дослідженні INO-VATE ALL у пацієнтів, які отримували препарат Беспонза показник безрецидивної смертності після ТГСК був вищим, ніж у групі хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника, що призвело до більш високого показника смертності після ТГСК на день 100.

У цілому ТГСК після лікування проводилася в 79/164 пацієнтів (48%) у групі препарату Беспонза та в 35/162 пацієнтів (22 %) у групі хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника. Показник безрецидивної смертності після ТГСК становив 31/79 (39 %) і 8/35 (23 %) у групі препарату Беспонза та в групі хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника, відповідно. У групі препарату Беспонза найпоширенішими причинами безрецидивної смертності після ТГСК були BOX та інфекції. П'ять із 18 випадків BOX, зареєстрованих після ТГСК, були летальними. У групі препарату Беспонза серед пацієнтів із BOX на момент реєстрації летального результату 6 пацієнтів померли через поліорганну недостатність (ПОН) або інфекцію (3 пацієнти померли через ПОН, 2 пацієнти - через інфекцію, 1 пацієнт - через ПОН та інфекцію).

У педіатричному дослідженні WI203581 (ІТСС-059) 26/53 пацієнтам (49%) було проведено повторну ТГСК. Смертність без рецидиву після ТГСК становила 7 /26 (27%).

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг щодо появи токсичних реакцій після ТГСК, зокрема ознак і симптомів інфекції та BOX (див. розділ «Особливості застосування»).

Мієлосупресія

Застосування препарату Беспонза може спричинити мієлосупресію, включаючи тромбоцитопенію та нейтропенію (див. розділ «Побічні реакції»).

У дослідженні INO-VАТЕ ALL серед дорослих пацієнтів тромбоцитопенія та нейтропенія спостерігалися у 83/164 пацієнтів (51 %) та 81/164 пацієнтів (49 %), відповідно. Тромбоцитопенія 3-го ступеня та нейтропенія виникли у 23/164 пацієнтів (14 %) та 33/164 пацієнтів (20 %), відповідно. Тромбоцитопенія 4-го ступеня та нейтропенія виникли в 46/164 пацієнтів (28 %) та 45/164 пацієнтів (27 %), відповідно. Фебрильна нейтропенія, зокрема така, що може становити загрозу для життя, виникла в 43/164 пацієнтів (26 %). У пацієнтів, які досягли показника ПР або ПРн на момент завершення лікування, відновлення кількості тромбоцитів до > 50 000/мм³ спостерігалося через 45 днів після введення останньої дози, у 15/164 пацієнтів (9 %), які отримували препарат Беспонза, та в 3/162 пацієнтів (2 %) у групі хіміотерапії, яка обиралася на розсуд дослідника, відповідно.

У пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, виникли ускладнення, пов' язані з мієлосупресією (зокрема інфекції та кровотечі/крововиливи) (див. розділ «Побічні реакції»). Інфекції, зокрема серйозні інфекції, деякі з яких становили загрозу для життя або мали летальний результат, виникли в 79/164 пацієнтів (48 %). Інфекції з летальним результатом, зокрема пневмонія, нейтропенічний сепсис, сепсис, септичний шок і псевдомональний сепсис, виникли у 8/164 пацієнтів (5 %). Були випадки бактеріальної, вірусної та грибкової інфекцій. Крововиливи виникли в 54/164 пацієнтів (33 %). Крововиливи З-го або 4-го ступеня виникли у 8/164 пацієнтів (5 %), включаючи летальний крововилив (внутрішньочеревна кровотеча) у 1/164 пацієнтів (1 %). Найбільш частим типом крововиливу була носова кровотеча, яка виникла в 24/164 пацієнтів (15 %).

У пацієнтів дитячого віку в дослідженні WI203581 (ІТСС-059) тромбоцитопенія 3-го або 4-гo ступеня виникла у 24/53 пацієнтів (45%). Нейтропенія 3-го або 4-ro ступеня виникла у 21/53 пацієнтів (40%). Інфекції виникли у 23/53 пацієнтів (43%), а геморагії - у 22/53 пацієнтів ( 42%). Найпоширенішими типами крововиливів були гематома у 8/53 (15%), ротова кровотеча у 6/53 (11 %) та носова кровотеча у 6/53 (11 %) пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Беспонза слід перевіряти показники загального аналізу крові перед кожним введенням препарату та спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак і симптомів інфекції, кровотечі/крововиливу та інших ознак мієлосупресії. За потреби необхідно починати введення профілактичних протиінфекційних препаратів і проводити контрольні аналізи під час та після лікування препаратом Беспонза. При лікуванні тяжкої інфекції, кровотечі/крововиливу або інших наслідків мієлосупресії, зокрема тяжкої нейтропенії або тромбоцитопенії, може виникнут и потреба перервати лікування, знизити дозу або повністю припинити лікування препаратом Беспонза (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфузійні реакції

Застосування препарату Беспонза може спричинити інфузійні реакції.

У дослідженні INO-VATE ALL у пацієнтів, які приймали препарат Беспонза були зареєстровані випадки інфузійних реакцій. Інфузійні реакції (в усіх випадках 2-го ступеня) були зареєстровані в 4/164 пацієнтів (2 %). Інфузійні реакції переважно виникали в циклі 1 і через короткий час після завершення інфузії препарату Беспонза та зникали спонтанно або після відповідного лікування.

У пацієнтів дитячого віку в дослідженні WI20358 l (ІТСС-059) інфузійні реакції виникли у 4/53 (8%) пацієнтів (8%) (див. розділ «Побічні реакції»).

До введення препарату необхідна премедикація кортикостероїдами, жарознижувальними та антигістамінними препаратами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів під час і протягом 1 години після завершення інфузії щодо появи інфузійних реакцій, зокрема таких симптомів, як підвищена температура тіла, озноб, висип і проблеми з диханням. При появі інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та розпочати відповідне медикаментозне лікування. Залежно від тяжкості інфузійної реакції слід розглянут и питання про припинення інфузії або припинення введення стероїдів або антигістамінних препаратів. При тяжких інфузійних реакціях або таких, що становлять загрозу для життя, лікування препаратом Беспонза має бути повністю припинено (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QТ

Застосування препарату Беспонза може спричинити подовження інтервалу QT. У дослідженні INO-V А ТЕ ALL у дорослих пацієнтів подовження інтервалу QT з поправкою на частоту серцевих скорочень за формулою Фрідерічіа (QTcF) ≥ 60 мсек від вихідного рівня виникло в 4/162 пацієнтів (3 %). Подовження інтервалу QT 2-ro ступеня тяжкості було зареєстровано у 2/164 пацієнтів (1 %). (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У пацієнтів дитячого віку у дослідженні WI203581 (ІТСС-059) підвищення QTcF на> 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 7/49 пацієнтів (14%). 3/52 пацієнтів (6%) мали значення QTcF > 500 мсек (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів зі схильністю до подовження корегованого інтервалу QT (QTc), які приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а також у пацієнтів з електролітним дисбалансом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), препарат Беспонза слід застосовувати з обережністю. До початку лікування, після початку застосування будь-якого препарату, що подовжує інтервал QTc, необхідно виконувати електрокардіографію (ЕКГ) та визначати рівень електролітів, а також повторювати ці обстеження за клінічними показаннями впродовж лікування (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Ембріофетальна токсичність

Зважаючи на особливості механізму дії та результати досліджень на тваринах, препарат Беспонза може спричинити шкідливий вплив на плід у разі застосування у вагітної жінки. У ході досліджень на тваринах інотузумаб озогаміцин спричинив ембріофетальну токсичність, починаючи з дози, вплив якої був приблизно 0,4-кратним до впливу максимальної рекомендованої дози в людини на основі значень площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC). Слід рекомендувати жінкам, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепції протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменше протягом 8 місяців після останньої дози препарату Беспонза. Слід рекомендувати чоловікам з партнерками, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепції протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменше протягом 5 місяців після останньої дози препарату Беспонза. Слід попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плоду. Слід рекомендувати жінкам звернутися до їхнього лікаря в разі вагітності або підозри на вагітність протягом курсу лікування препаратом Беспонза (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Фармакологічні властивості»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У дослідженні INO-VATE ALL вік 30/164 пацієнтів (18 %), які отримували препарат Беспонза, становив ≥ 65 років. Різниця у відповіді серед пацієнтів старшого та молодшого віку була відсутня.

З огляду на популяційний фармакокінетичний аналіз із 765 пацієнтами на основі віку не потрібна жодна корекція початкової дози препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки

З огляду на популяційний фармакокінетичний аналіз кліренс інотузумабу озогаміцину в пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень загального білірубіну < ВМН, а рівень АСТ > ВМН, або рівень загального білірубіну > 1,0-1,5 х ВМН і будь-який показник рівня ACT; n = 150) був подібним до кліренсу в пацієнтів із нормальною функцією печінки (рівень загального білірубіну/АСТ < ВМН; n = 611). У пацієнтів із порушенням функції печінки помірного (рівень загального білірубіну > 1,5-3 х ВМН і будь-який показник рівня ACT; n = 3) та тяжкого ступеня (рівень загального білірубіну > 3 х ВМН і будь-який показник рівня ACT; n = 1), не було виявлено зниження кліренсу інотузумабу озогаміцину (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Коригувати початкову дозу при введенні препарату Беспонза пацієнтам із рівнем загального білірубіну < 1,5 х ВМН і рівнем АСТ/АЛТ <2,5 х ВМН не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо безпечності застосування препарату в пацієнтів із рівнем загального білірубіну > 1,5 х ВМН і (або) рівнем АСТ/АЛТ > 2,5 х ВМН до введення препарату є обмеженими. Тимчасове припинення застосування препарату до зниження рівня загального білірубіну до показника < 1,5 х ВГН і рівня АСТ/АЛТ до показника < 2,5 х ВГН перед уведенням кожної дози, якщо підвищення зазначених показників не обумовлене синдромом Жильбера або гемолізом. Повне припинення лікування, якщо рівень загального білірубіну не знижується до показника < 1,5 х ВГН або рівень АСТ/АЛТ до показника < 2,5 х ВГН (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Встановлено безпеку та ефективність препарату Беспонза у педіатричних пацієнтів віком від 1 року із рецидивуючим або рефрактерним СD22-позитивним В-клітинним гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) із клітин-попередників. Застосування препарату Беспонза для цього показання підтверджується доказами безпеки та ефективності в дослідженні WI203581 (ІТСС-059) (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості»). У дослідження були включені пацієнти наступних вікових груп: 2 пацієнти віком від 1 року до 2 років, 10 пацієнтів віком від 2 років до 6 років, 20 пацієнтів віком від 6 років до 12 років та 20 пацієнтів віком від 12 років до 17 років. Порівняно з дорослими, педіатричні пацієнти мали вищу частоту відхилень від норми печінкових проб; зі збільшенням рівня АСТ, АЛТ та загального білірубіну на 21 %, 21 % та 9% відповідно у педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Беспонза порівняно з 4%, 4% та 5% у дорослих. Безпека та ефективність препарату Беспонза у пацієнтів віком до 1 року із рецидивуючим або рефрактерним СD22-позитивним В-клітинним гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) із клітин-попередників не встановлені.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Огляд інформації стосовно ризиків

Зважаючи на особливості механізму дії та результати досліджень на тваринах (див. розділ «Фармакологічні властивості»), препарат Беспонза може спричинити шкідливий вплив на плід у разі застосування у вагітної жінки. На сьогодні відсутні дані про застосування препарату Беспонза у вагітних жінок, тому наразі неможливо надати інформацію про пов'язаний з препаратом ризик розвитку тяжких вроджених дефектів і викидня. У процесі досліджень смбріофстального розвитку в пацюків інотузумаб озогаміцин спричинив ембріофетальну токсичність, коли системний вплив на материнський організм був ≥ 0,4-кратним до впливу максимальної рекомендованої дози в людей на основі значень AUC (див. підрозділ «Дані»).

У загальній групі пацієнтів у СІНА очікуваний фоновий ризик розвитку значних вроджених дефектів і викидня в разі клінічно підтвердженої вагітності становить 2-4 % та 15-20 %, відповідно.

Дані

Дані, отримані на тваринах

У процесі досліджень ембріофетального розвитку на пацюках вагітним особинам щодня внутрішньовенно вводили інотузумаб озогаміцнн у дозах до 0,36 мг/м² на добу протягом періоду органогенезу. Ембріофетальна токсичність, зокрема посилення резорбції та затримка росту плода, що підтверджується зниженням живої маси плоду та затримкою осифікації скелета, спостерігалася при застосуванні препарату в дозі > 0,11 мг/м² (що приблизно в 2 рази перевищує вплив максимальної рекомендованої дози в людини на основі значень AUC). Затримка росту плоду також спостерігалася при застосуванні препарату в дозі 0,04 мг/м² (що приблизно в 0,4 рази перевищує вплив максимальної рекомендованої дози в людини на основі значень AUC).

У дослідженні ембріофетального розвитку на кролях вагітним особинам протягом періоду органогенезу вводили добові внутрішньовенні дози до 0,15 мг/м² (що приблизно в 3 рази перевищує вплив максимальної рекомендованої дози в людини на основі значень AUC). При застосуванні препарату в дозі 0,15 мг/м² спостерігалася незначна токсична дія на материнський організм, при цьому будь-який вплив на розвиток ембріона та плоду був відсутній.

Годування груддю

Огляд інформації стосовно ризиків

На сьогоднішній день відсутні дані про присутність інотузумабу озогаміцину або його метаболітів у грудному молоці жінок, вплив на немовлят, яких годують груддю, або вплив на вироблення молока. Через можливе виникнення побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, жінкам слід рекомендувати не годувати груддю протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменше протягом 2 місяців після останньої дози.

Застосування в жінок та чоловіків зі збереженою репродуктивною функцією

Тест на вагітність

До початку лікування препаратом Беспонза необхідно переконатися, що всі жінки, які здатні завагітніти, мають негативний результат тесту на вагітність.

Контрацепція

Жінки

Слід рекомендувати жінкам, які здатні завагітніти, уникати вагітності протягом курсу лікування препаратом Беспонза. Слід рекомендувати жінкам, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепції протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменше протягом 8 місяців після останньої дози.

Чоловіки

Слід рекомендувати чоловікам з партнерками, які здатні завагітніти, застосовувати ефективні методи контрацепції протягом курсу лікування препаратом Беспонза та щонайменше протягом 5 місяців після останньої дози.

Безпліддя

Жінки

За результатами досліджень на тваринах препарат Беспонза може впливати на фертильність жінок із репродуктивним потенціалом.

Чоловіки

За результатами досліджень на тваринах препарат Беспонза може впливати на фертильність чоловіків зі збереженою репродуктивною функцією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Беспонза має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні ав тотранспортом або роботі з іншими механізмами. Під час лікування препаратом Беспонза пацієнти можуть відчувати втому (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Рекомендоване дозування

• Перед кожним введенням препарату необхідна премедикація (див. розділ «Спосіб застосування та дози. Рекомендована премедикація та циторедукція»).
• • Для першого циклу рекомендована загальна доза препарату Беспонза для всіх пацієнтів становить 1,8 мг/м² на цикл, яку вводять у 3 прийоми в день 1 (0,8 мг/м²), день 8 (0,5 мг/м²) і день 15 (0,5 мг/м²). Цикл 1 триває 3 тижні, але його можна продовжити до 4 тижнів, якщо пацієнт досягає показника повної ремісії або повної ремісії з неповним гематологічним відновленням, та (або) щоб він міг відновитися після токсичного впливу.
• Для наступних циклів:
• Для пацієнтів, які досягли показника ПР або ПРн рекомендована загальна доза препарату Беспонза становить 1,5 мг/м² на цикл, яку вводять у 3 прийоми в день 1 (0,5 мг/м2), день 8 (0,5 мг/м²) і день 15 (0,5 мг/м²). Наступні цикли тривають по 4 тижні.

АБО

• Для пацієнтів, які не досягли показника ПР або ПРн рекомендована загальна доза препарату Беспонза становить 1,8 мг/м2 на цикл, яку вводять у 3 прийоми в день 1 (0,8 мг/м²), день 8 (0,5 мг/м²) і день 15 (0,5 мг/м²). Наступні цикли тривають по 4 тижні. Пацієнти, які не досягли показника ПР або ПРн впродовж 3 циклів, повинні припинити лікування.
• Для пацієнтів, які є кандидатами для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), рекомендована тривалість лікування препаратом Беспонза становить 2 цикли. Для пацієнтів, які не досягли негативного показника ПР або ПРн та мінімальної резидуальної хвороби (МРХ) після 2 циклів, можна розглянути можливість застосування третього циклу (див. розділ «Особливості застосування»).
• Пацієнтам, які не є кандидатами на ТГСК, можна призначити додаткові цикли лікування (щонайбільше 6).

У таблиці 2 наведені рекомендовані схеми дозування.

Таблиця 2. Схема дозування для циклу 1 та всіх наступних циклів залежно від відповіді на терапію

День 1 День 8^а День 15^а Схема дозування для циклу 1 Усі пацієнти: Доза^б 0,8 мг/м² 0,5 мг/м² 0,5 мг/м² Тривалість циклу 21 день^в Схема дозування для наступних циклів залежно від відповіді на лікування Пацієнти, які досягли показника ПР^Г або ПРн^д: Доза^б 0,5 мг/м² 0,5 мг/м² 0,5 мг/м² Тривалість циклу 28 днів^е Пацієнти, які не досягли показника ПР^г або ПРн^д Доза^б 0,8 мг/м² 0,5 мг/м² 0,5 мг/м² Тривалість циклу 28 днів^е Скорочення: ПР - повна ремісія; ПРн - повна ремісія з неповним гематологічним відновленням.

^а ±2 дні (мінімум 6 днів між введеннями).

^б Дозу визначають з огляду на площу поверхні тіла пацієнта (м²).

^в Для пацієнтів, які досягли показника ПР або ПРн, та (або) щоб пацієнти могли відновитися після токсичного впливу, тривалість циклу може бути продовжена до 28 днів (тобто 7-денна перерва в лікуванні, починаючи з дня 21).

^г ПР визначається як кількість бластів у кістковому мозку < 5 % та відсутність лейкозних бластів у периферичній крові, повне відновлення показників периферичної крові (тромбоцити > 100 * 10⁹/л і абсолютна кількість нейтрофілів [АКН] > 1 * 10⁹/л) і зникнення екстрамедулярного захворювання.

^д ПРн визначається як кількість бластів у кістковому мозку < 5 % та відсутність лейкозних бластів у периферичній крові, відновлення показників периферичної крові (тромбоцити < 100 * 10⁹/л та (або) АКН < 1 * 10⁹/л) і зникнення екстрамедулярного захворювання.

^е 7-денна перерва в лікуванні, починаючи з дня 21.

Рекомендована премедикація та циторедукція

• До введення препарату рекомендовано проводити премедикацію кортикостероїдами, жарознижувальними та антигістамінними препаратами. Під час інфузії і протягом 1 години після її завершення за пацієнтами необхідно спостерігати щодо появи симптомів інфузійних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).
• Для пацієнтів із лімфобластами, що циркулюють у периферичній крові, перед введенням першої дози рекомендована циторедукція з комбінацією гідроксисечовини, стероїдів і (або) вінкристину, поки рівень бластів у периферичній крові не досягне 10 000/мм³ або не опуститься нижче цього показника.

Корекція дози щодо побічних реакцій

Дозу препарату Беспонза слід змінювати за наявності токсичних реакцій (див. таблиці 3-5). Тимчасове припинення застосування препарату Беспонза в процесі циклу лікування (тобто дні 8 і (або) 15) через нейтропенію або тромбоцитопенію не потрібне, проте тимчасове припинення застосування препарату в процесі циклу рекомендується при негематологічних токсичних реакціях. Якщо дозу препарату Беспонза знижують через опосередковану цим препаратом токсичність, її не можна підвищувати повторно.

Таблиця 3. Корекція дози препарату Беспонза при гематологічних токсичних реакціях (див. розділ «Побічні реакції»)

Критерії Корекція дози препарату Беспонза Якщо до початку лікування препаратоом Беспонза АКН становила ≥ 1 х 10⁹/л Якщо АКН знижується, слід утриматися від проведення наступного циклу лікування до відновлення АКН до рівня ≥ 1 х 10⁹/л. Якщо АКН залишається на низькому рівні довше 28 днів і є підозра, що це пов'язано з лікуванням препаратом Беспонза, лікування слід припинити. Якщо до початку лікування препаратом Беспонза кількість тромбоцитів становила ≥ 50 х 10⁹/ла Якщо кількість тромбоцитів знижується, слід утриматися від проведення наступного циклу лікування до відновлення кількості тромбоцитів до показника ≥ 50 х 10⁹/ла. Якщо кількість тромбоцитів залишається на низькому рівні довше 28 днів і є підозра, що це пов'язано з лікуванням препаратом Беспонза, лікування препаратом Беспонза слід припинити. Якщо до початку лікування препаратом Беспонза АКН становила < 1 х 10⁹/л і (або) кількість тромбоцитів становила < 50 х 10⁹/л Якщо АКН і (або) кількість тромбоцитів знижується, то слід утриматися від проведення наступного циклу лікування до виникнення одного із наведеного нижче:

- АКН або кількість тромбоцитів відновлюється щонайменше до вихідних значень, що були до початку циклу; або

- АКН відновлюється до показника ≥ 1 х 10⁹/л та кількість тромбоцитів відновлюється до показника ≥ 50 х 10⁹/ла; або

- стабільний перебіг або поліпшення перебігу захворювання (на підставі останнього дослідження кісткового мозку) та зниження АКН та кількості тромбоцитів вважається зумовленим основним захворюванням (не вважається токсичною реакцією, обумовленою застосуванням препарату Беспонза).

Скорочення: АКН - абсолютна кількість нейтрофілів.

^а Кількість тромбоцитів, що використовується для визначення схеми дозування, слід визначати незалежно від гемотрансфузій.

Таблиця 4. Корекція дози препарату Беспонза при негематологічних токсичних реакціях

Негематологічні токсичні реакції Корекція дози BOX або інша гепатотоксичність тяжкого ступеня Повне припинення застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Рівень загального білірубіну > 1,5 х ВМН або АСТ/АЛТ > 2,5 х ВМН Тимчасове припинення застосування препарату до зниження рівня загального білірубіну до показника ≤ 1,5 х ВМН і рівня АСТ/АЛТ до показника ≤ 2,5 х ВМН перед уведенням кожної дози, якщо підвищення зазначених показників не обумовлене синдромом Жильбера або гемолізом. Повне припинення лікування, якщо рівень загального білірубіну не знижується до показника ≤ 1,5 х ВМН або рівень АСТ/АЛТ до показника ≤ 2,5 х ВМН (див. розділ «Особливості застосування»). Інфузійна реакція Призупинити інфузІю та забезпечити належне медикаментозне лікування. Залежно від тяжкості інфузійної реакції слід розглянути питання про припинення інфузії або припинення введення стероїдів або антигістамінних препаратів. При тяжких інфузійних реакціях або таких, що становлять загрозу для життя, лікування має бути повністю припинено (див. розділ «Особливості застосування»). Негематологічні токсичні реакції ступеня тяжкості ≥ 2^а Тимчасово припинити лікування до полегшення реакції до ступеня тяжкості 1 або до ступеня тяжкості, що був до початку лікування, перед уведенням кожної дози. Скорочення: АЛТ - аланінамінотрансфераза; ACT - аспартатамінотрансфераза; ВМН - верхня межа норми; BOX - венооклюзивна хвороба.

^а Тяжкість реакцій визначали за допомогою Загальних термінологічних критеріїв для побічних явищ Національного інституту онкології США (NCI СТСАЕ) версії 3.0.

Таблиця 5. Корекція дози препарату Беспонза залежно від тривалості тимчасового припинення лікування через негематологічні токсичні реакції

Тривалість тимчасового припинення лікування через токсичність Корекція дози Менше 7 днів (у межах циклу) Призупинення введення наступної дози (підтримка Інтервалу не менше 6 днів між дозами). Більше або дорівнює, 7 дням Пропущення наступної дози в межах циклу. Більше або дорівнює 14 дням Після належного полегшення реакції знижують загальну дозу на 25 % для наступного циклу. Якщо необхідна додаткова корекція дози, знижують кількість доз до 2 доз на цикл для наступних циклів. Якщо при зниженні загальної дози на 25 % з подальшим зниженням кількості доз до 2 доз на цикл пацієнт не переносить препарат, то лікування повністю припиняють. Більше ніж 28 днів Слід розглянути можливість повного припинення лікування. Інструкції з відновлення, розведення та застосування

Відновлений і розведений розчин препарату Беспонза слід захищати від світла. Відновлений або розведений розчин не можна заморожувати.

Максимальний час від початку процедури відновлення до закінчення введення має становити не більше 8 годин, а інтервал між процедурами відновлення та розведення - не більше 4 годин.

Відновлення:

• Беспонза - цитотоксичний препарат. Слід дотримуватися застосовних особливих процедур поводження з препаратом і його утилізації.
• Розрахувати дозу (мг) і необхідну кількість флаконів препарату Беспонза.
• Відновити вміст кожного флакону за допомогою 4 мл стерильної води для ін'єкцій (Фарм. США) для досягнення концентрації 0,25 мг/мл препарату Беспонза та отримання об'єму 3,6 мл (0,9 мг).
• Обережно обертати флакон для кращого розчинення. НЕ СТРУШУВАТИ.
• Перевірити відновлений розчин на наявність твердих частинок і зміни кольору. Відновлений розчин повинен бути прозорим або злегка каламутним, безбарвним і практично не містити видимих сторонніх включень.
• Термін і умови зберігання відновленого розчину див. у таблиці 6.

Розведення:

• Взяти з флакону необхідний об'єм відновленого розчину для отримання відповідної дози з огляду на площу поверхні тіла пацієнта. Утилізувати весь незастосований відновлений розчин препарату Беспонза, що залишився у флаконі.
• Розвести відновлений розчин Беспонза в 0,9% розчині хлориду натрію для ін'єкцій (Фарм. США) у відповідному контейнері для інфузії відповідно до таблиці 6

Таблиця 6. Інформація щодо інфузійних контейнерів

Введення в інфузійний мішок Введення шприцем

• Для розрахованих доз, що дорівнюють або більше 0,5 мг
• Забезпечити остаточну підготовлену концентрацію 0,01 мг/мл до 0,1 мг/мл в загальному об'ємі 50 мл
• Для розрахованих доз, що менше 0,5 мг
• Забезпечити остаточну підготовлену концентрацію 0,025 мг/мл до 0,1 мг/мл в загальному об'ємі від 2 мл до 50 мл
• Обережно перевернути інфузійний контейнер, щоб перемішати розведений розчин.
• НЕ СТРУШУВАТИ.
• ЗАХИЩАТИ ВІД СВІТЛА
• Термін і умови зберігання розведеного розчину див. у таблиці 7.

Введення:

• Термін і умови зберігання розведеного розчину до та під час введення див. у таблиці 7.
• Для шприцевих інфузій необхідно використовувати шприцевий насос і внутрішньовенну трубку з мікроотвором.
• Фільтрувати розведений розчин не потрібно. Однак, якщо розведений розчин фільтрується, рекомендовано використовувати фільтри на основі поліефірсульфону (ПЕС), полівініліденфториду (ПВДФ), або гідрофільного полісульфону (ГПС). Не використовуйте фільтри з нейлону або суміші складних ефірів целюлози (МСЕ).
• Розведений розчин вводять протягом 1 години. Промийте лінію для внутрішньовенних інфузій 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій, (Фарм. США), щоб забезпечити введення повної дози.

Забороняється змішувати або одночасно вводити препарат Беспонза з іншими лікарськими засобами.

Дані щодо терміну та умов зберігання відновленого, розведеного розчину та застосування розчинів препарату Беспонза наведені в таблиці 7.

Таблиця 7. Час та умови зберігання відновленого та розведеного розчину препарату Беспонза

Час та умови зберігання^а

• Відновлений розчин Препарат Беспонза не містить бактеріостатичних консервантів. Застосувати відновлений розчин негайно або зберігати охолодженим за температури від 2 до 8 °С до 4 годин.
• ЗАХИЩАТИ ВІД СВІТЛА. НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

• Розведений розчин Використовувати розведений розчин слід негайно або зберігати його кімнатної температури (20°С-25°С) та в холодильнику (2°С-8°С) до 6 годин.
• Якщо розведений розчин зберігався в холодильнику (2°С-8°С), йому слід дати прогрітись до кімнатної температури (20°С-25°С) приблизно протягом 1 години перед введенням.
• Розведений розчин слід застосувати протягом 3 годин, враховуючи 1 годину прогрівання до кімнатної температури та 2 години введення.
• ЗАХИЩАТИ ВІД СВІТЛА. НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

^a Максимальний час від відновлення до закінчення введення повинен становити менш ніж 8 годин, при цьому прийому часу між відновленням розведенням повинен становити менш або дорівнювати 4 годинам.

Діти

Встановлено безпеку та ефективність препарату Беспонза у педіатричних пацієнтів віком від 1 року із рецидивуючим або рефрактерним CD22-позитивним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників. Застосування препарату Беспонза для цього показання підтверджується доказами безпеки та ефективності в дослідженні W1203531 (ТГСС-059) (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості»). У дослідженні були включені пацієнти наступних вікових груп: 2 пацієнти віком від 1 року до 2 років, 10 пацієнтів віком від 2 років до 6 років, 20 пацієнтів віком від 6 років до 12 років та 20 пацієнтів віком від 12 років до 17 років. Порівняно з дорослими, педіатричні пацієнти мали вищу частоту відхилень від норми печінкових проб; зі збільшенням рівня АСТ, АЛТ та загального білірубіну на 21%, 21% та 9% відповідно у педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Беспонза порівняно з 4%, 4% та 5% у дорослих. Безпека та ефективність препарату Беспонза у пацієнтів віком до 1 року із рецидивуючим або рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників не встановлені.

Передозування

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ максимальна одноразова та багаторазова дози інотузумабу озогаміцину становили 0,8 мг/м² та 1,8 мг/м² відповідно на цикл, розділених на 3 дози в День 1 (0,8 мг/м²), 8 (0,5 мг/м²) і 15 (0,5 мг/м²) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передозування може призвести до побічних реакцій, які відповідають реакціям, що спостерігаються при застосуванні рекомендованої терапевтичної дози (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі передозування інфузію слід тимчасово припинити та спостерігати за станом пацієнтів щодо токсичності з боку печінки та гематологічної токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід розглянути можливість повторного застосування препарату Беспонза у правильній терапевтичній дозі, коли всі токсичні ефекти зникнуть.

Побічні ефекти

Наведені нижче побічні реакції більш детально розглядаються в інших розділах.

• Гепатотоксичність, зокрема BOX печінки (також відома як ССО) (див. розділ «Особливості застосування»).
• Підвищений ризик безрецидивної смертності після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (див. розділ «Особливості застосування»).
• Мієлосупресія (див. розділ «Особливості застосування»).
• Інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).
• Подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування в клінічних дослідженнях

Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, не можна безпосередньо порівнювати частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату з відповідним показником у клінічних дослідженнях іншого препарату й очікувати такої ж частоти на практиці.

Рецидивуючий або рефрактерний В-клітинний ГЛЛ із клітин-попередників.

Дорослі пацієнти

Безпека препарату Беспонза оцінювалась у дорослих пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним попередником В-клітинним ГЛЛ у дослідженні INO-VATE ALL. Це було рандомізоване багатоцентрове дослідження препарату Беспонза (n=144) порівняно з хіміотерапією за вибором дослідника ( флударабін + цитарабін + гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (FLAG), мітоксантрон + цитарабін (МХN/ Ara-C) або цитарабін у високих дозах (HIDAC)) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Серед 164 пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, медіанний вік становив 47 років (діапазон: 18-78 років), 56% були чоловічої статі, 68% раніше вже отримували лікування з приводу ГЛЛ (одна схема), 31% вже отримували дві схеми лікування, 68% були європеоїдної раси, 19 % - азіати, 2 % - негроїдної раси.

У пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, медіана тривалості лікування становила 8,9 тижнів (діапазон: 0,1-26,4 тижні), при цьому в кожного пацієнта в середньому було розложено 3 цикли лікування. У пацієнтів, які отримували хіміотерапію, обрану на розсуд дослідженика, медіана тривалості лікування склала 0,9 тижнів (діапазон 0,1-15,6 тижнів), при цьому у кожного пацієнта в середньому було розложено 1 цикл лікування.

Найбільш частими (≥ 20%) у пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, виникали такі побічні реакції як: тромбоцитопенія, нейтропенія, інфекція, анемія, лейкопенія, підвищена втомлюваність, крововилив, пірексія, нудота, головний біль, фебрильна нейтропенія, підвищення рівня трансаміназ, біль у животі, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази та гіпербілірубінемія.

У пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, найпоширенішими (≥2%) серйозними побічними реакціями були інфекція, фебрильна нейтропенія, кровотечі, біль у животі, пірексія, ВОХ і підвищена втомлюваність.

У пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, найпоширенішими (≥ 2%) побічними реакціями, про які повідомлялося як про причину повного припинення лікування, були такі: інфекція (6%), тромбоцитопенія (2%), гіпербілірубінемія (2%), підвищення рівня трансаміназ (2%) і крововилив (2%); найбільш частими (>5%) побічними реакціями, про які повідомлялося як про причину переривання введення препарату, були нейтропенія (17 %), інфекція (10 %), тромбоцитопенія (10 %), підвищення рівня трансаміназ (6 %) і фебрильна нейтропенія (5 %); а найбільш частими (≥ 1 %) побічними реакціями, про які повідомлялося як про причину зниження дози, були нейтропенія (1 %), тромбоцитопенія (1 %) та підвищення рівня трансаміназ (1 %).

ВОХ була зареєстрована у 23 (164) пацієнтів (14%), які отримували препарат Беспонза, під час або після лікування або після ТГСК, яка проводилися після завершення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці 8 наведено побічні реакції з частотою ≥ 10 %, що були зареєстровані в пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ, які отримували препарат Беспонза або хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника.

Таблиця 8. Побічні реакції з частотою ≥ 10 %^а, що були зареєстровані в пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників, які отримували препарат Беспонза або хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника (FLAG, MXN/Ara-C або HIDAC)

Система органів

Побічна реакція

Беспонза

(N=164)

FLAG, MXN/Ara-C або HIDAC

(N = 143^б)

Усі ступені ≥ 3-го ступеня Усі ступені ≥ 3-го ступеня % % % % Інфекції Інфекція^в 48 28 76 54 Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем Тромбоцитопенія^г 51 42 61 59 Нейтропенія^д 49 48 45 43 Анемія^е 36 24 59 47 Лейкопенія^ж 35 33 43 42 Фебрильна нейтропенія 26 26 53 53 Лімфопенія^з 18 16 27 26 Метаболічні та аліментарні розлади Зниження апетиту 12 1 13 2 Розлади з боку нервової системи Головний біль^і 28 2 27 1 Розлади з боку судин Кровотеча^й 33 5 28 5 Розлади з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 31 2 46 0 Біль у животі^к 23 3 23 1 Діарея 17 1 38 1 Закреп 16 0 24 0 Блювання 15 1 24 0 Стоматит^л 13 2 26 3 Розлади з боку гепатобіліарної системи Гіпербілірубінемія 21 5 17 6 Загальні розлади та реакції в місці введення Підвищена втомлюваність^м 35 5 25 3 Лихоманка 32 3 42 6 Озноб 11 0 11 0 Лабораторні дослідження Підвищення рівня трансаміназ^н 26 7 13 5 Підвищення рівня гама-глютамілтрансферази 21 10 8 4 Підвищення рівня лужної фосфатази 13 2 7 0 Побічні реакції включали явища, що виникали після початку лікування з будь-якої причини в день 1 циклу 1 або пізніше впродовж 42 днів після введення останньої дози препарату Беспонза, але до початку протипухлинної терапії (зокрема ТГСК).

Переважні терміни були визначені за Медичним словником для регуляторної діяльності (MedDRA) версії 18.1.

Ступінь тяжкості побічних реакцій визначали відповідно до NCI СТСАЕ версії 3.0.

Скорочення: ГЛЛ- гострий лімфобластний лейкоз; FLAG- флударабін + цитарабін + гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор; НIDАС - цитарабін у високих дозах; ТГСК - трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин; MXN/Ara-C - мітоксантрон + цитарабін; N - кількість пацієнтів; NCI СТСАЕ - Загальні критерії токсичності для побічних явищ Національного інституту раку.

^а Додані побічні реакції тільки із частотою ≥ 10%, зареєстровані в групі препарату Беспонза.

^б 19 пацієнтів були розподілені в групу FLAG, MXN/Ara-C або HIDАС шляхом рандомізації або не отримували лікування.

^в Термін «інфекція» включало всі переважні терміни для препарату Беспонза, віднесені до класу системи органів «Інфекції та паразитарні захворювання».

^г Термін «тромбоцитопенія» включає такі переважні терміни: зниження кількості тромбоцитів і тромбоцитопенія.

^д Термін «нейтропенія» включає такі переважні терміни: нейтропенія та зниження кількості нейтрофілів.

^е Термін «анемія» включає такі переважні терміни: анемія та зниження рівня гемоглобіну.

^ж Термін «лейкопенія» включає такі переважні терміни: лейкопенія, моноцитопенія та зниження рівня лейкоцитів.

^з Термін «лімфопенія» включає такі переважні терміни: зниження рівня В-лімфоцитів, зниження рівня лімфоцитів і лімфопенія.

^і Термін «головний біль» включає такі переважні терміни: головний біль, мігрень і синусовий головний біль.

^й Термін «крововилив» включає переважні терміни для препарату Беспонза, отримані за стандартним запитом MedDRA (вузький) термінів для крововиливу (за виключенням термінів, пов'язаних із лабораторними дослідженнями), а саме: кон'юктивальний крововилив, синець, підшкірний крововилив, носова кровотеча., крововилив у ділянці повік, шлунково-кишкова кровотеча, гемораrічний гастрит, кровотеча з ясен, гематемез, гематохезія, гематотімпанум, гематурія, внутрішньочерепний крововилив, підшкірний крововилив, гемороїдальний крововилив, внутрішньочеревна кровотеча, крововилив з губ, крововилив у нижній відділ шлунково-кишкового тракту, мезентеріальна кровотеча, метрорагія, крововилив з рота, крововилив у м'язи, гематома слизової оболонки ротової порожнини, петехії, постпроцедурна гематома, ректальна кровотеча, геморагічний шок, підшкірна гематома, субдуральна гематома, гематома верхнього відділу шлунково­кишкового тракту, вагінальна кровотеча.

^к Термін «біль у животі» включає такі переважні терміни: біль у животі, біль у нижньому відділі живота, біль у верхньому відділі живота, чутливість у ділянці живота, біль у ділянці стравоходу, біль у печінці.

^л Термін «стоматит» включає такі переважні терміни: афтозні виразки, запалення слизової оболонки, виразки в ротовій порожнині, біль у ротовій порожнині, біль у ротоглотці та стоматит.

^м Термін «підвищена втомлюваність» включає такі переважні терміни: астенія та підвищена втомлюваність.

^н Термін «підвищення рівня трансаміназ» включає такі переважні терміни: підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, ураження гепатоцелюлярної системи та гіпертрансаміназемія.

Окрім цього були зареєстровані інші побічні реакції (будь-якого ступеня), що виникли у менше ніж 10 % пацієнтів, які отримували препарат Беспонза: підвищення рівня ліпази (9 %), здуття живота (6 %), підвищення рівня амілази (5 %), гіперурикемія (4 %), асцит (4 %), інфузійна реакція (2 %; включає такі терміни: гіперчутливість та інфузійна реакція), панцитопенія (2 %; включає такі терміни: недостатність кісткового мозку, фебрильна аплазія кісткового мозку та панцитопенія), синдром лізису пухлини (2 %) та подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (1 %).

У таблиці 9 наведено значущі з клінічної точки зору відхилення показників лабораторних аналізів від норми, що були зареєстровані в пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГЛЛ, які отримували препарат Беспонза або хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника.

Таблиця 9. Відхилення показників лабораторних аналізів від норми, що були зареєстровані в пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним В-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників, які отримували препарат Беспонза або хіміотерапію, обрану на розсуд дослідника (FLAG, MXN/Ara-C або HІDAC)

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми^а N Беспонза N FLAG, MXN/Ara-C, або HІDAC Усі ступені Ступінь 3/4 Усі ступені Ступінь 3/4 % % % % Гематологія Зниження кількості тромбоцитів 161 98 76 142 100 99 Зниження рівня гемоглобіну 161 94 40 142 100 70 Зниження рівня лейкоцитів 161 95 82 142 99 98 Зниження кількості нейтрофілів 160 94 86 130 93 88 Зниження (абсолютної) кількості лімфоцитів 160 93 71 127 97 91 Біохімічний аналіз крові Підвищення рівня ГТТ 148 67 18 111 68 17 Підвищення рівня ACT 160 71 4 134 38 4 Підвищення рівня ЛФ 158 57 1 133 52 3 Підвищення рівня АЛТ 161 49 4 137 46 4 Підвищення рівня білірубіну в крові 161 36 5 138 35 6 Підвищення рівня ліпази 139 32 13 90 20 2 Гіперурикемія 158 16 3 122 11 0 Підвищення рівня амілази 143 15 2 102 9 1 Ступінь тяжкості відхилення показників лабораторних аналізів від норми визначали відповідно до NCI СТСАЕ версії 3.0.

Скорочення: ГЛЛ - гострий лімфобластний лейкоз; ЛФ - лужна фосфатаза; АЛТ - аланінамінотрансфераза; ACT - аспартатам інотрансфераза; FLAG - флударабін + цитарабін + гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор; ГТТ - гамма-глутамілтрансфераза; НIDАС - цитарабін у високих дозах; MXN/Ara-C - мітоксантрон + цитарабін; N - кількість пацієнтів; NCI СТСАЕ - Загальні критерії токсичності для побічних явищ Національного інституту раку.

^а Відхилення показників лабораторних аналізів від норми реєструвалися до завершення лікування + 42 дні, але до моменту початку нової протипухлинної терапії.

Діти

Безпеку препарату Беспонза оцінювали у відкритому багатоцентровому дослідженні (ІТСС-

059) у групі дітей віком від 1 року з рецидивуючим або рефрактерним СD22-позитивним В­

клітинним ГЛЛ (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти (n=53) отримували початкову дозу 1,4 мг/м²/цикл (що приблизно в 0,78 рази перевищує рекомендовану початкову дозу). Пацієнти отримали в середньому 2 цикли терапії (діапазон: від 1 до 4 циклів) препаратом Беспонза. Середній вік становив 9 років (діапазон: від 1 до 17 років), 68% пацієнтів були чоловічої статі.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 62% пацієнтів, які отримували препарат Беспонза. Серйозні побічні реакції у> 2% пацієнтів включали інфекцію (21 %), фебрильну нейтропенію (17%), венооклюзивну хворобу (ВОХ) печінки (15%), крововилив (4%), пірексію (6%) та поліорганну недостатність (2%). У 8 % пацієнтів, які отримували препарат Беспонза, спостерігалися летальні побічні реакції, включаючи поліорганну недостатність, легеневу інфекцію, сепсис та енцефалопатію.

Остаточне припинення застосування препарату Беспонза у зв'язку з побічною реакцією відбулося у 21 % пацієнтів. Побічні реакції, які призводили до остаточного припинення застосування препарату Беспонза у 2 або більше пацієнтів, включали підвищення рівня АЛТ та зменшення кількості тромбоцитів.

Переривання застосування дози препарату Беспонза через побічну реакцію спостерігалося у 11 % пацієнтів. Побічні реакції, які вимагали переривання застосування дози препарату Беспонза у 6 пацієнтів, включали підвищення рівня трансаміназ, фебрильну нейтропенію та головний біль.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 20%), включаючи лабораторні відхилення, були тромбоцитопенія, пірексія, анемія, блювання, інфекція, крововилив, нейтропенія, нудота, лейкопенія, фебрильна нейтропенія, підвищення рівня трансаміназ, біль у животі та головний біль.

У таблиці 10 узагальнено побічні реакції при проведенні ІТСС-059.

Таблиця 10. Побічні реакції (≥ 5%) у педіатричних пацієнтів (n=53) з СD22-позитивним рецидивуючим або рефрактервим ГЛЛ у дослідженні WI203581 (ІТСС-059)

Система органів

Побічна реакція

Беспонза монотерапія

(N=53)

Усі ступені

≥ 3-го ступеня

%

% Загальні розлади та реакції в місці введення

Пірексія 49 4 Набряк^а 19 0 Втомлюваність^а 17 0 Біль 15 2 Озноб 8 0 Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем

Анемія^а 45 38 Фебрильна нейтропенія 28 28 Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Блювання 45 2 Нудота 32 0 Біль у животі^а 25 2 Закрепи 19 2 Стоматит^а 17 6 Діарея 11 0 Інфекції та інвазії

Інфекції^b 43 23 Розлади з боку судинної системи

Крововиливd 42 6 Артеріальна гіпотензія 6 4

Розлади з боку нервової системи

Головний біль^а 21

0 Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висип^а 19

4

Свербіж 9 0 Гіпергідроз 6 0 Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Біль у кінцівках 19 2 Біль у спині 6 0 Біль у шиї 6 0 М'язова слабкість 6 0 Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

Кашель 17 0 Задишка 8 2 Гіпоксія 8 4 Розлади з боку гепатобіліарної системи

Веноокклюзійна хвороба^а 15 13 Гіпербілірубінемія^а 9 8 Порушення обміну речовин і харчування

Знижений апетит 11 4 Синдром лізису пухлин 11 11 Дослідження Збільшення маси тіла 8 2 Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Реакції, пов'язані з інфузійним введенням^с 8 0 Розлади з боку серця

Синусова тахікардія 6 2 Розлади з боку психіки

Тривожність 6 0 Ступінь тяжкості побічних реакцій визначали згідно до NCI СТСАЕ версії 4.03.

^а Включає інші пов'язані терміни.

^bІнфекції включають будь-які рекомендовані терміни для системних інфекцій та інвазій, що виражаються переважно наступними термінами: ацинетобактерна інфекція, бактеріємія, кандидоз, цитомегаловірусна інфекція, інфекція, пов'язана з медичним обладнанням, сепсис, пов'язаний з медичним пристроєм, енцефаліт, інфекційний ентероколіт, грибкова інфекція, герпесвірусна інфекція, оперізуючий герпес, грип, інфекція нирок, інфекція слизових оболонок, середній отит, пароніхія, пневмонія, грибкова пневмонія, інфекція дихальних шляхів, риніт, сепсис, синусит, шкірна інфекція, інфекція ділянки стоми, інфекція верхніх дихальних шляхів, запалення сечовивідних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, вагінальна інфекція.

^c Реакції, пов'язані з інфузією, переважно включають наступні терміни: реакція, пов'язана з інфузією, та гіперчутливість.

^d Кровотеча включає будь-які рекомендовані терміни ПТ у межах термінів щодо кровотечі (за винятком лабораторних термінів) (SMQ - Стандартні питання MedDRA), що виражаються переважно настушrnми термінами: крововилив у місці катетера, геморагічна діарея, носова кровотеча, кровоточивість ясен, гематемезис, гематома, гематурія, кровохаркання, внутрішньочерепний крововилив, гемороїдальний крововилив, крововилив у губу, крововилив у ротову порожнину, пухир крові в ротовій порожнині, петехії, пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та крововилив у верхні відділи шлунково-кишкового тракту.

У таблиці 11 узагальнено окремі лабораторні відхилення у педіатричних пацієнтів з СD22-позитивним рецидивуючим/рефрактерним ГJDI після монотерапії препаратом Беспонза у дослідженні Wl203581 (ІТСС-059).

Таблиця 11. Вибрані лабораторні відхилення у педіатричних пацієнтів з CD22-позитивним рецидивуючим/рефрактерним ГЛЛ після отримання препарату Белонса в монотерапії у дослідженні W2D35381 (TCC-059

Показники лабораторних відхилень Беспонза Монотерапія

Усі ступені

Ступінь 3/4

N

%

% Гематологія Зниження кількості тромбоцитів 53 100 85 Зниження кількості нейтрофілів 53 98 96 Зниження кількості білих кров'яних тілець 53 98 89 Зниження гемоглобіну 53 96 42 Зниження рівня лімфоцитів 52 87 73 Біохімічний аналіз крові

Підвищення рівня АСТ 53 87 21 Підвищення рівня АЛТ 53 83 21 Підвищення рівня ГГТ 33 79 27 Підвищення рівня білірубіну в крові 53 30 9 Підвищення рівня ЛФ 53 28 0 Підвищення рівня пігментів 48 23 4 Підвищення рівня амілази 49 14 0 Ступінь тяжкості відхилення показників лабораторних аналізів від норми визначали відповідно до NCI СТСАЕ версії 4.03.

Скорочення: N - кількість пацієнтів з валідною оцінкою після початку дослідження; NCI СТСАЕ -

Загальні критерії токсичності для побічних явищ Національного інституту раку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати у холодильнику при температурі 2-8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 0,9 мг у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фармація і Апджон Компані ЛЛС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США.